國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于公開征求《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）意見的函

為加強對已上市中藥說明書的管理，保障公眾用藥安全，國家藥監(jiān)局組織起草了《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）和起草說明（見附件1、2），現(xiàn)公開征求意見。

如有意見，請?zhí)顚懸庖姺答伇恚ㄒ姼郊?），于2021年11月20日前反饋至zhongyaominzuyaochu@nmpa.gov.cn，郵件主題處注明“說明書修訂技術(shù)指導(dǎo)原則的意見”。

　　國家藥監(jiān)局綜合司

2021年10月20日

已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

一、概述

藥品說明書是醫(yī)師、藥師和患者了解和使用藥品的科學(xué)依據(jù)，對指導(dǎo)臨床用藥具有重要作用。部分中藥雖已上市多年，但其說明書安全信息項內(nèi)容仍存在不足或缺失，影響安全合理用藥，亟需修訂。為加強對已上市中藥說明書的管理，保障公眾用藥安全，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》、藥品上市后變更管理及藥品說明書、標簽管理的有關(guān)規(guī)定，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。

藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）是藥品說明書修訂的責(zé)任主體，應(yīng)在藥品上市后主動開展研究，及時對藥品說明書安全信息項內(nèi)容進行修訂。本技術(shù)指導(dǎo)原則為已上市中藥說明書警示語、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、特殊人群用藥等安全信息項內(nèi)容的修訂提供基本思路與方法，具體的修訂工作應(yīng)當(dāng)結(jié)合已上市中藥的品種特點開展。

本技術(shù)指導(dǎo)原則是在遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，依據(jù)現(xiàn)行法規(guī)、標準體系以及當(dāng)前對中藥安全性方面的認知水平制定的。隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)認知的不斷發(fā)展，本技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容將適時進行調(diào)整。

二、基本原則

（一）中醫(yī)藥理論指導(dǎo)

修訂已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)堅持“整體觀念”和“辨證論治”等中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)。積極挖掘并體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)專著中的安全用藥思想，考慮“正治反治”、“有故無殞”、“藥后調(diào)護”等中醫(yī)藥理論特色，吸納基于病證特色的臨床與基礎(chǔ)研究成果，合理修訂已上市中藥說明書的安全信息項內(nèi)容。

（二）全生命周期管理

持有人應(yīng)當(dāng)加強對已上市中藥的持續(xù)管理，主動開展藥品上市后研究，對藥品的非臨床研究、臨床試驗、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測等信息綜合研判，進行風(fēng)險獲益權(quán)衡，依據(jù)研究結(jié)果和不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)等修訂說明書安全信息項內(nèi)容。

（三）表述科學(xué)、規(guī)范、準確

已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容的文字表述應(yīng)當(dāng)科學(xué)、規(guī)范、準確。對疾病名稱、中醫(yī)證候、藥學(xué)專業(yè)名詞、藥品名稱、理化檢查項目及結(jié)果等名詞術(shù)語的表述，應(yīng)當(dāng)采用國家統(tǒng)一頒布或規(guī)范的專用詞匯，度量衡單位應(yīng)當(dāng)符合國家標準的規(guī)定。不得含具有暗示性、誤導(dǎo)性和不適當(dāng)宣傳的文字表述。

三、修訂細則

隨著已上市中藥的廣泛使用，其安全性信息不斷累積，一些新的用藥風(fēng)險也被發(fā)現(xiàn)，此時需及時修訂已上市中藥說明書的安全信息項內(nèi)容。中藥說明書的警示語、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項】、【特殊人群用藥】等的修訂側(cè)重點有所不同，分別詳述如下。

（一）警示語

當(dāng)發(fā)現(xiàn)已上市中藥存在嚴重不良反應(yīng)或潛在的重要安全性問題而需要警示用藥時，應(yīng)當(dāng)在說明書標題下以加粗的黑體字注明相關(guān)警示語。警示語用于強調(diào)的是特別重要的警告信息，除按照藥品監(jiān)督管理部門相關(guān)規(guī)定修訂外，應(yīng)綜合分析藥品風(fēng)險后確定是否需要增加警示語。

1.與成份、劑量、療程有關(guān)的警示語

示例：（1）本品含XXX，不可超劑量或長期服用。

（2）本品為中西藥復(fù)方制劑，含化學(xué)藥品成份XXX。

2.與特殊用藥人群有關(guān)的警示語

示例：（1）運動員慎用。

（2）孕婦、哺乳期婦女禁用。

（3）新生兒，嬰幼兒禁用。

3.與不良反應(yīng)有關(guān)的警示語

示例：本品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)使用，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴重不良反應(yīng)，須立即停藥并及時救治。

4.與注意事項有關(guān)的警示語

示例：避免本品與含XXX的藥品同時使用。

（二）不良反應(yīng)

持有人應(yīng)當(dāng)對藥品不良反應(yīng)/事件報告、相關(guān)研究及文獻資料進行分析評價，根據(jù)分析評價結(jié)果，及時采取有效風(fēng)險控制措施，如修改標簽、說明書等，減少和防止藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。

1.【不良反應(yīng)】項信息修訂依據(jù)的數(shù)據(jù)及資料

1.1藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)

持有人自主收集的、監(jiān)測機構(gòu)反饋的藥品不良反應(yīng)/事件報告，應(yīng)根據(jù)《個例藥品不良反應(yīng)收集和報告指導(dǎo)原則》等技術(shù)文件，對其關(guān)聯(lián)性、報告頻次、嚴重程度及轉(zhuǎn)歸等進行分析評價。對于嚴重病例報告應(yīng)當(dāng)進行逐例評價，必要時可引入專家評價。若無確鑿醫(yī)學(xué)證據(jù)，原則上持有人不應(yīng)降級初始報告人的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果。

1.2 Ⅳ期臨床試驗及上市后臨床研究收集的不良反應(yīng)信息

（1）Ⅳ期臨床試驗。

（2）上市后臨床研究（如真實世界研究）發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)/事件，應(yīng)結(jié)合不良反應(yīng)的發(fā)生率、嚴重程度及轉(zhuǎn)歸進行分析評價。

1.3文獻資料或其他途徑獲知的不良反應(yīng)信息

對上市后臨床安全性研究、不良反應(yīng)個案報道等文獻進行分析評價。對于非獨家品種，還應(yīng)綜合同品種的文獻及說明書安全信息進行分析。

2.【不良反應(yīng)】項信息的修訂，一般應(yīng)考慮的因素

2.1【不良反應(yīng)】項未收載的不良反應(yīng)/事件，如報告頻次較多、在總體報告中占比較高（或發(fā)生率較高），一般應(yīng)在【不良反應(yīng)】項信息中提示。

2.2【不良反應(yīng)】項已收載的不良反應(yīng)/事件，如監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示不良反應(yīng)報告頻次較同期明顯增長，或在不良反應(yīng)報告中占比明顯增加；或新的臨床研究數(shù)據(jù)、文獻資料顯示發(fā)生率較前明顯增加；或目前數(shù)據(jù)顯示其嚴重程度較前明顯增加的，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險情況給予必要的提示。

2.3撰寫上市后不良反應(yīng)信息時，可按照器官系統(tǒng)、嚴重性、報告頻率的順序或分類列出。由于上市后監(jiān)測到的不良反應(yīng)/事件通常不能準確判斷其發(fā)生率，只列出不良反應(yīng)/事件名稱，不對發(fā)生率進行表述。

2.4對于涉及多個系統(tǒng)的一組癥狀的不良反應(yīng)，通常應(yīng)將相關(guān)癥狀組合在一起表述。示例：過敏或過敏樣反應(yīng)：皮膚潮紅或蒼白、皮疹、瘙癢、呼吸困難、心悸、紫紺、血壓下降、口唇腫脹、喉頭水腫、血壓下降甚至休克等。以不同術(shù)語報告但醫(yī)學(xué)意義相同時，建議進行合并，如心悸、心慌可合并為心悸。但對于同一醫(yī)學(xué)現(xiàn)象的不同類型，建議使用特定的術(shù)語，例如，不同類型的皮疹，全身皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、膿皰疹等無需合并，各自保留。

2.5對于嚴重不良反應(yīng)/事件僅有個案報告的，可考慮“有XX不良反應(yīng)的個案報告”的表述形式。

（三）禁忌

【禁忌】項內(nèi)容包括禁止使用該藥品的各種情形，包括年齡、性別、生理狀態(tài)、疾病狀態(tài)、伴隨治療、中醫(yī)證候或體質(zhì)等?！窘伞宽椀男抻喼饕趥鹘y(tǒng)中醫(yī)藥理論對禁忌的認識、現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)、資料的分析結(jié)果，在【禁忌】項中對可能產(chǎn)生嚴重傷害的情形進行限定。

1.疾病禁忌

當(dāng)存在因特殊疾病狀態(tài)而不宜使用已上市中藥的情形時，該藥品說明書【禁忌】中宜列明相關(guān)的疾病信息。

2.特殊人群禁忌

當(dāng)部分人群因年齡、性別、生理狀態(tài)或體質(zhì)等因素使用已上市中藥存在安全風(fēng)險的，應(yīng)當(dāng)修訂其說明書【禁忌】。如當(dāng)監(jiān)測到已上市中藥可能引起嚴重過敏反應(yīng)時，應(yīng)當(dāng)修訂為：對本品或含XX成份過敏者，以及有嚴重過敏反應(yīng)病史者禁用。

3.聯(lián)合用藥禁忌

當(dāng)特殊伴隨治療、合并用藥給已上市中藥的應(yīng)用帶來明顯用藥風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)在說明書【禁忌】中增加服藥期間禁與含有XXX的中藥/XXX類藥品合用的內(nèi)容。

4.其他禁忌

無論是國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的已上市中藥說明書修訂公告中涉及的禁忌內(nèi)容，還是因其他的用藥風(fēng)險而提出的相應(yīng)禁忌內(nèi)容，均應(yīng)當(dāng)通過修訂相關(guān)已上市中藥說明書【禁忌】得以體現(xiàn)。

（四）注意事項

【注意事項】主要提示使用藥品時需注意的問題，包括因中醫(yī)證候、患者體質(zhì)或肝、腎功能異常等需慎用的情形，飲食的影響，需觀察或監(jiān)測的癥狀或?qū)嶒炇覚z查指標，以及出現(xiàn)不良反應(yīng)等異常時的處理措施等?！咀⒁馐马棥康男抻喼饕诂F(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)、資料的分析結(jié)果，如結(jié)果顯示藥品使用時涉及上述問題，而該問題在現(xiàn)行說明書中尚未提示時，應(yīng)對【注意事項】內(nèi)容進行修訂補充。

具體修訂可以從以下幾個方面考慮。

1.所含藥味或輔料方面的提示

當(dāng)基礎(chǔ)研究或監(jiān)測發(fā)現(xiàn)已上市中藥的安全性事件可能與所含藥味或輔料相關(guān)時，應(yīng)作出相關(guān)提示。中藥和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑，應(yīng)在該項下列出成份中化學(xué)藥品的相關(guān)內(nèi)容及注意事項。

示例：本品含有XXX，可能引起……，使用時注意……，癥狀嚴重者應(yīng)停藥并及時去醫(yī)院就診。

2.給藥途徑方面的提示

當(dāng)安全性數(shù)據(jù)顯示已上市中藥存在的用藥風(fēng)險可能與給藥途徑相關(guān)時，應(yīng)作出相關(guān)提示。

示例：本品為外用藥，切忌內(nèi)服。

3.用法用量方面的提示

當(dāng)安全性數(shù)據(jù)顯示用法用量不當(dāng)可能產(chǎn)生用藥風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)作出相關(guān)提示。對于可能涉及濫用或藥物依賴性的藥品，或長期或過量用藥可能增加風(fēng)險的，應(yīng)當(dāng)給予明確提示，避免不合理服用。示例如下：

（1）本品不可過量、長期使用。

（2）本品為外用藥，不宜長期大面積使用，使用中如有皮膚發(fā)癢、變紅或其他不適等過敏現(xiàn)象時，應(yīng)立即取下，癥狀嚴重者應(yīng)去醫(yī)院就診。

4.潛在用藥風(fēng)險的提示

當(dāng)需要對潛在用藥風(fēng)險的監(jiān)護措施進行提示或?qū)τ盟幤陂g出現(xiàn)的不良事件進行提示時，可修訂說明書【注意事項】，修訂時應(yīng)注意與【不良反應(yīng)】中的內(nèi)容相呼應(yīng)。示例如下：

（1）上市后臨床使用過程中觀察到肝功能不全者使用

本品后出現(xiàn)肝損害加重的個案，建議肝功能不全者慎用。

（2）用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測肝生化指標，如出現(xiàn)異常，或出現(xiàn)全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、上腹脹痛、尿黃、目黃、皮膚黃染等可能與肝損傷有關(guān)的臨床表現(xiàn)時，應(yīng)立即停藥并到醫(yī)院就診。

5.藥物相互作用方面的提示

已上市中藥與其他藥品聯(lián)合用藥可能存在用藥風(fēng)險時，應(yīng)作出相關(guān)提示。示例如下：

（1）不宜在服用本品期間同時服用滋補性中藥。

（2）本品含有XXX，XXX與含鎂、鋁、鋅類藥物合用時會發(fā)生絡(luò)合作用，影響藥物吸收。  

6.中醫(yī)藥理論方面的特別提示

有關(guān)中醫(yī)藥理論方面的特別提示主要包括：因中醫(yī)證候（含病機）或體質(zhì)等因素需要慎用藥者，以及將息法（涉及飲食宜忌、服用方法、護理等）、配伍等方面的使用注意。

7.實驗室檢查方面的提示

當(dāng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用已上市中藥后，患者的相關(guān)實驗室檢測指標發(fā)生變化，且該變化提示藥品可能存在用藥風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)及時修訂。

示例：本品可引起丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，用藥期間需定期檢查肝功能。

8.貯存方法的提示

貯存方法不當(dāng)可能會影響藥品有效性、安全性時，應(yīng)作出相關(guān)提示。

示例：本品保存不當(dāng)可能會影響藥品質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結(jié)晶等藥品性狀改變以及瓶身有漏氣、裂紋等現(xiàn)象時，均不得使用。

9.其他

當(dāng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)已上市中藥對特殊工種（駕駛員、高空作業(yè)人員等）、運動員等的操作或行為有影響時，應(yīng)作出相關(guān)提示。

示例：服藥期間不得駕駛機、車、船，從事高空作業(yè)、機械作業(yè)及操作精密儀器。

對于非處方藥，還應(yīng)考慮增加保障患者自我藥療安全用藥、影響藥物療效因素、特殊人群用藥等注意事項內(nèi)容。

（五）特殊人群用藥

經(jīng)不良反應(yīng)監(jiān)測或上市后評價，發(fā)現(xiàn)已上市中藥可能會給孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年患者帶來用藥風(fēng)險時，可將有關(guān)信息在說明書【特殊人群用藥】中予以說明、提示。

四、進口中藥、天然藥物說明書安全信息項內(nèi)容的修訂

對于進口中藥、天然藥物，其說明書中的安全信息項內(nèi)容除保留原產(chǎn)地說明書中的所有安全性信息并保持同步更新外，還應(yīng)將上市后不良反應(yīng)監(jiān)測或上市后研究評價發(fā)現(xiàn)的相關(guān)安全性信息增加到說明書中。具體可參照本技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)要求執(zhí)行。

五、參考文獻

1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.中藥、天然藥物處方藥說明書

撰寫指導(dǎo)原則.2006年.

2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.中成藥非處方藥說明書規(guī)范

細則.2006年.

3.中華人民共和國藥典.2020年版.

4.中華人民共和國藥典臨床用藥須知.2015年版.

5.國家基本藥物臨床應(yīng)用指南2009年版.（中成藥卷）

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來源：國家藥品監(jiān)督管理局